先天性副腎皮質酵素欠損症（指定難病８１）
1. 副腎酵素欠損症とは
副腎皮質では3種類のステロイドホルモンが作られます。その一つ目は血液ナトリウムの保持、血圧の維持に重要な役割を果たす鉱質コルチコイド、二つ目は生命維持、ストレス反応に重要な働きをする糖質コルチコイド、そして三つ目は性発達に関係する副腎性アンドロゲン（性ステロイド）です。これらステロイドホルモンはコレステロールを原料として種々の 酵素 を介して作られます。副腎酵素欠損症は、このステロイドホルモンを作る過程に関与する酵素やコレステロールを輸送する蛋白が先天的に欠損することで起こる病気です。この疾患は 常染色体潜性遺伝（劣性遺伝） を示します。発症は出生後1ヶ月以内がほとんどですが、酵素障害の程度が軽い場合幼児期から思春期年齢で発症をみる遅発型と称されるものもあります。
下図にステロイドホルモンが作られる過程を示してあります。
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この過程には五つのチトクローム酵素（P450）と3β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの六つの酵素が関与しています。したがって副腎酵素欠損症として六つの病気があることになります。このうち、特にコルチゾールができないことにより、下垂体から副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）が過剰に分泌される結果副腎が過形成をきたすものを 先天性 副腎過形成症と呼んでいます。これにはリポイド過形成症、21水酸化酵素欠損症、11β-水酸化酵素欠損症、17α-水酸化酵素欠損症、3β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ欠損症の五つの病気があり指定難病として医療助成の対象疾病となっています。その他、鉱質コルチコイドができないもので、過剰なACTH分泌過剰をきたさないものとしてアルドステロン合成酵素欠損症があります。遅発型を示すものはリポイド過形成症、21水酸化酵素欠損症、11β-水酸化酵素欠損症でみられています。またステロイド産生酵素の補酵素であるP450オキシドレダクターゼ（POR）欠損症が存在することが明らかになっており、指定難病として医療助成の対象疾病となっています。
2. この病気の患者さんはどのくらいいるのですか
副腎酵素欠損症がどれだけ発症しているかは、現在わが国で 新生児マススクリーニング が行われている21-水酸化酵素欠損症以外正確な頻度は解っていません。21-水酸化酵素欠損症が最も多く90.4％で最も多くなります。リポイド過形成症が4.1％、17α-水酸化酵素欠損症が0.9％、11β-水酸化酵素欠損症が0.1％、3β-ヒドロキシステロイド脱水素欠損症が1.3%です。各病気の発症頻度には人種差がみられていますが、リポイド過形成症、17α-水酸化酵素欠損症は他人種に比べ日本人において比較的多く発症することが知られています。P450オキシドレダクターゼ（POR）欠損症の頻度は2.4%です。
3. この病気はどのような人に多いのですか
各病気とも男女差は認められていません。病気として発見されるのは先天性の異常であることから大部分は新生児期です。遅発型のものは、幼児期以降に発症をみます。
4. この病気の原因はわかっているのですか
副腎酵素欠損症は、全てその責任酵素の遺伝子変異によることが明らかとなっています。リポイド過形成症は、コレステロールよりプレグネノロンへの合成過程に関与するコレステロールの移送に関わる蛋白であるSteroidogenic Acute Regulatory Protein（StAR）蛋白の異常またはコレステロール側鎖切断酵素に欠損があるために起こります。3β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ欠損症、21水酸化酵素欠損症、11β-水酸化酵素欠損症、17α-水酸化酵素欠損症は、それぞれの酵素の責任遺伝子の変異により発症します。鉱質コルチコイドのみの産生が障害されるのはアルドステロン合成酵素欠損症です。21水酸化酵素と17α-水酸化酵素の複合欠損はP450オキシドレダクターゼ（POR）欠損により起こることが明らかになりました。
5. この病気は遺伝するのですか
常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）の遺伝形式をとります。すなわち病気を起こしうる原因をもつ遺伝子が二つ持たないと病気にはなりません。これらの遺伝子をもつヒト同士が結婚することにより、それぞれの遺伝子がこどもに伝わることにより発症します。子どもが病気になる確率は25％となります。21-水酸化酵素欠損症は約1万5千～2万に一人の頻度で病気の人が生まれることから、この病気で原因遺伝子を一つもつ人の数は約100人に一人いることになります。21-水酸化酵素欠損症では突然 変異 で発症する例もあることが知られています。
6. この病気ではどのような症状がおきますか
先天性副腎過形成症では糖質コルチコイドであるコルチゾールと鉱質コルチコイドであるアルドステロンが不足することから、低血糖、食欲不振、易疲労感、低血圧、塩喪失、循環障害、ショックなどがみられます。電解質異常として低ナトリウム血症、高カリウム血症がみられます。またACTH過剰による症状として皮膚に黒色の色素沈着もみられます。
その他欠損する酵素の種類によりさまざまな外性器異常がみられますが、性ステロイド過剰による外性器異常として女児外性器の男性化（陰核肥大、共通泌尿生殖洞など）、逆に性ステロイド不足による異常として男児に尿道下裂、停留精巣や女性型の外性器などがみられます。男児のリポイド過形成症、3β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ欠損症、17α-水酸化酵素欠損症では、性ステロイド不足が起こることから男児の外性器は女性化の異常を示し、一方女児の21水酸化酵素欠損症、11β-水酸化酵素欠損症では外性器の男性化の異常がみられます。新生児期から治療をうけていない場合には男女とも思春期早発症がみられることがあります。さらに女児の3β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ欠損症では性ステロイドが増加することから外性器の男性化がみられます。女児の17α-水酸化酵素欠損症では女性ホルモンが不足することから二次性徴発達不全や無月経がみられます。その他、鉱質コルチコイドのみが不足する欠損症では低血圧、塩喪失などの症状が主にみられます。その他、17α-水酸化酵素欠損症および11β-水酸化酵素欠損症では高血圧がみられます。P450オキシドレダクターゼ（POR）欠損症では女児では出生時、外性器の男性化が認められます。逆に男児には尿道下裂、停留精巣がおこります。また17α-水酸化酵素活性低下により性ホルモンが不足することから男子、女子においても二次性徴発達不全がおこります。さらに21-水酸化酵素活性低下によりコルチゾールが不足し副腎不全をおこすこともあります。またこの病気では頭蓋骨癒合症、橈骨上腕骨癒合症、大腿骨の彎曲、関節拘縮を伴うことがあります。
副腎酵素欠損症における症状
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副腎酵素欠損症の病型別症状と頻度
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7. この病気にはどのような治療法がありますか
副腎で作られず身体に不足するステロイドホルモンを服用することで異常な状態を正常化できます。先天性副腎過形成症では、普段は不足する糖質コルチコイドをヒドロコルチゾンとして服用します。鉱質コルチコイドが不足している場合は、フルドロコルチゾンを服用します。この生理的な量の治療で不足しているホルモンを補い、また過剰に分泌されているACTHを正常化できますので、ACTH過剰に伴った副腎性性ステロイド分泌、デオキシコルチコステロン分泌などを抑制でき、男性化症状、高血圧、電化質異常を改善しえます。発熱がみられた場合、嘔吐・下痢がみられた場合、全身麻酔で手術を受ける場合など身体的なストレスが強い時には、普段飲んでいるヒドロコルチゾンの量が身体的なストレス時の必要量には足りませんので、普段飲んでいる量の3倍量ないしは決められたストレス量（ヒドロコルチゾンで体表面積あたり60mg/日程度など）に増やして飲む必要があります。強い嘔吐などで薬を飲めない時には、病院で点滴などの処置を受けることが勧められます。また、強烈な頭痛や腹痛、意識がもうろうとするなど急性副腎不全（副腎クリーゼ）が疑われる症状がある場合には、点滴をしてヒドロコルチゾンの静脈内投与や電解質異常の正常化をはかることが必要です。定期的な病院での検査で普段飲む量の薬の量が決められます。この病気で飲む薬の量は身体にあるステロイドホルモンの量を正常な量にするだけものです。決して他の病気の治療に使われているような多い量、すなわち薬理的な量ではありません。
8. この病気はどういう経過をたどるのですか
不足している副腎皮質ホルモンを服用していれば 生命予後 は良好です。しかし成人身長については、規則的な服用を行っていても低身長になることがあります。今後の解決する課題です。
薬をきちんと決められた量で飲まないと、成長障害、二次性徴発達不全、生理不順、男性不任などがみられます。
9. この病気は日常生活でどのような注意が必要ですか
治療にも記載しましたが、しっかり薬を服用し、副腎不全を防ぐことが大切です。インフルエンザなどの発熱、ウィルス性胃腸炎などの嘔吐・下痢などの身体的ストレス時、全身麻酔で手術を受ける時などには服用量を3倍ないしは決められたストレス量（ヒドロコルチゾンで体表面積あたり60mg/日程度など）に増やす必要があります。また胃腸炎など、お薬の服用が難しい場合はヒドロコルチゾンの点滴静注が必要になることがあります。
10. 次の病名はこの病気の別名又はこの病気に含まれる、あるいは深く関連する病名です。 ただし、これらの病気（病名）であっても医療費助成の対象とならないこともありますので、主治医に相談してください。
先天性リポイド副腎過形成症
先天性リポイド過形成症
リポイド副腎過形成症
3β-水酸化ステロイド脱水素酵素（3β-HSD）欠損症
3β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素（3β-HSD）欠損症
3β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（3β-HSD）欠損症
21-水酸化酵素欠損症
21−ヒドロキシラーゼ欠損症
11β-水酸化酵素欠損症
11β−ヒドロキシラーゼ欠損症
17α-水酸化酵素欠損症
17α−ヒドロキシラーゼ欠損症
P450オキシドレダクターゼ（POR）欠損症
P450酸化還元酵素（POR）欠損症
11. この病気に関する資料・関連リンク
日本小児内分泌学会
http://jspe.umin.jp/medical/gui.html
21-水酸化酵素欠損症の診断・治療のガイドライン
http://jspe.umin.jp/medical/files/guide20211027.pdf
日本内分泌学会
http://square.umin.ac.jp/endocrine/rinsho_juyo/index.html
副腎クリーゼを含む副腎皮質機能低下症の診断と治療に関する指針（最終版）
https://www.jstage.jst.go.jp/browse/endocrine/91/Suppl.September/_contents/-char/ja