非ケトーシス型高グリシン血症（指定難病３２１）

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○概要
 
１．概要
アミノ酸の一つであるグリシンを分解する酵素である、グリシン開裂酵素系の活性が先天的に欠損しているために体内にグリシンが蓄積する、先天性アミノ酸代謝異常症の一つである。生後数日で意識障害、呼吸困難、など脳症様の症状で発症することが多い。中枢神経系の障害による症状が大部分を占め、肝臓や腎臓などの他の臓器障害は基本的に認めない。新生児期の急性期の症状は重篤であり、大部分の症例で人工呼吸器による呼吸管理が必要になる。急性期を脱した後は中枢神経の障害を残すことが多く、生涯にわたる療養が必要になる。発症に男女差はなく、我が国における発症頻度は50～100万出生に１人と推定される。
 
２．原因
中枢神経系、肝臓、腎臓のミトコンドリアに分布する、グリシン開裂酵素と呼ばれる複合酵素系がその構成酵素をコードする遺伝子の変異によりその活性を失うために発症する。グリシン開裂酵素はグリシン異化の主経路であるため、その欠損により血漿や髄液などの体液中に大量のグリシンが蓄積する。グリシン開裂酵素系は、４つの構成酵素（P-、T-、H-、L-蛋白質）からなる複合酵素である。P-、T-、H-、L-蛋白質は、それぞれGLDC、AMT、GCSH、DLD遺伝子にコードされている（ただし、DLD遺伝子がコードしているＬ蛋白質は、ピルビン酸脱水素酵素複合体などの構成蛋白であるE3と共通で、この蛋白の異常は、高乳酸血症などを呈するリー（Leigh）脳症となりNKHにはならない。）。大部分の症例で、GLDC遺伝子またはAMT遺伝子の遺伝子変異を認める。グリシンは中枢神経系で神経伝達物質として働くため、中枢神経系でグリシンが蓄積することで神経障害を来すと推定されているが、その発症機序はいまだ明らかでない。
 
３．症状
新生児型と乳児型の２病型がある。
①新生児型
症例の80％を占め、典型と考えられる。出生後数時間から数日以内に哺乳力低下、昏睡、吃逆、筋緊張低下、呼吸障害、などの症状で気づかれ、NICUに入室することが多い。意識障害を伴う呼吸障害は重篤で、人工呼吸器による呼吸管理を要する症例が多い。NICUにおける血液や髄液のアミノ酸分析で本症と診断される。新生児の急性期を乗り切った大部分の症例は自発呼吸にもどるが、精神運動発達遅滞や痙攣は改善せず、重症心身障害を残す。
②乳児型
新生児期は無症状に過ごし、生後２～12か月で筋緊張低下、発達の遅れ、痙攣、などの症状が出現してくる非典型例を乳児型と呼んでいる。新生児型に比べ生命予後は良い。幼児～学童期には、衝動的行動、注意欠陥･多動性障害様行動、自閉症様行動、など行動面での異常を示す。軽度から中等度の知的障害を示す。大分部の症例はてんかんを持つが、欠く症例も存在する。
 
４．治療法
有効な治療法は未だ確立していない。急性期の対症療法として、安息香酸ナトリウム、NMDA型グルタミン酸受容体アンタゴニスト、抗痙攣薬、などが使われている。
①安息香酸ナトリウム：安息香酸と結合したグリシンは馬尿酸となって尿中に排泄されるため、体内に蓄積したグリシンを除去する目的で投与される。グリシンは脳脊髄関門を通過できないため、血中グリシン濃度が低下しても、髄液グリシン濃度の低下は軽度である中枢神経症状の改善に一定の効果を示すことが多い。
②NMDA型グルタミン酸受容体アンタゴニスト：高濃度のグリシンは、中枢神経系に存在するNMDA型グルタミン酸受容体を過興奮させると推定されている。その過興奮を抑制する目的で、同受容体のアンタゴニストである、デキストロメトルファンやケタミンが投与されている。哺乳力や脳波所見の改善の報告があるが、長期予後の改善効果は不明。
③抗痙攣薬：本症に伴う痙攣は、一般に抗痙攣薬治療に抵抗性である。フェノバール、ジアゼパム、クロバザム、ゾニサミド、などが用いられている。バルプロ酸ナトリウムは、その副作用として高グリシン血症が報告されているため使用されない。
 
新生児期を乗り切った新生児型症例や、乳児型では、抗痙攣薬による痙攣のコントロールと適切な療育の提供が治療目標となる。乳児型の学童期では、行動異常に対する薬物治療も行われている。
成人期においては、痙攣のコントロールや行動異常に対する薬物療法が行われる。
 
５．予後
新生児期を乗り切った新生児型症例の多くは、重症心身障害を伴う。乳児型症例では、成人期に至っても、知的障害や行動異常が生涯に渡り認められる。また、安息香酸ナトリウムおよび抗痙攣薬の服用が成人期にも必要となることが多い。
 
 
○要件の判定に必要な事項
１．  患者数
100人未満
２．  発病の機構
不明（GLDC、AMT、GCSH遺伝子変異が関与するが、発病の機構、病態が未解明である部分が多い）
３．  効果的な治療方法
未確立（根本治療法が確立していない。）
４．  長期の療養
必要（知的障害、運動発達遅滞、てんかん、行動異常が生涯に渡るため）
５．  診断基準
あり（研究班が作成し、学会が承認した診断基準）
６．  重症度分類
日本先天代謝異常学会による先天性代謝異常症の重症度評価を用いて中等症以上を対象とする。
 
 
○情報提供元
日本小児科学会、日本先天代謝異常学会
当該疾病担当者東北大学大学院医学系研究科小児病態学 教授呉繁夫
 
厚生労働省難治性疾患政策事業「新しい先天代謝異常症スクリーニング時代に適応した治療ガイドラインの作成及び生涯にわたる診療体制の確立に向けた調査研究」
研究代表者熊本大学生命科学研究部小児科学分野教授遠藤文夫
 
日本医療研究開発機構難治性疾患実用化研究事業「新生児タンデムマススクリーニング対象疾患の診療ガイドライン改定、診療の質を高めるための研究」
研究代表者岐阜大学大学院教授深尾敏幸
 
 
＜診断基準＞
発症時期により新生児型と乳児型とに分類し、各診断カテゴリーのDefiniteを対象とする。
 
①新生児型
Ａ．症状
新生児期に次の症状を呈する。
１．筋緊張低下
２．痙攣重積
３．意識障害（多くは呼吸障害を伴う昏睡）
Ｂ．検査所見
１．脳波所見が、サプレッション・バーストまたはヒプス・アリスミア
２．尿有機酸分析で異常を認めない。
３．髄液グリシン濃度が18µmol/L以上であり、かつ髄液／血漿グリシン濃度比が0.07以上
Ｃ．特殊検査
１．¹³Ｃグリシン呼気試験で、異常低値
  ２．肝組織を用いたグリシン開裂酵素系の活性が異常低値
Ｄ．遺伝学的検査
遺伝子変異検索で、GLDC、AMT、GCSHいずれかの遺伝子に病因と考えられる変異を認める。
＜診断のカテゴリー＞
Definite：
（１）Ａのいずれか＋Ｂの全てを満たす。
（２）Ａのいずれか＋Ｂの２と３＋Ｃのいずれかを満たす。
（３）Ａのいずれか＋Ｂの３＋Ｄを満たす。
Probable：Ａのいずれか＋Ｂの２と３のみを満たす。
 
②乳児型
Ａ．症状
乳児期以降に次の症状を呈する（新生児期は、原則無症状）。
１．筋緊張低下
２．痙攣
３．精神発達遅滞
４．行動異常（多動、自閉症様症状など）
Ｂ．検査所見
１．尿有機酸分析で異常を認めない。
２．髄液グリシン濃度が15µmol/L以上であり、かつ髄液／血漿グリシン濃度比が0.03以上
Ｃ．特殊検査
１．¹³Ｃグリシン呼気試験で、異常低値
２．肝組織を用いたグリシン開裂酵素系の活性が異常低値
Ｄ．遺伝学的検査
遺伝子変異検索で、GLDC、AMT、GCSHいずれかの遺伝子に病因と考えられる変異を認める。
＜診断のカテゴリー＞
Definite：
（１）Ａのいずれか＋Ｂの全て＋Ｃのいずれかを満たす。
（２）Ａのいずれか＋Ｂの２＋Ｄを満たす。
Probable：Ａのいずれか＋Ｂの１と２を満たす。
 
 
＜重症度分類＞
先天性代謝異常症の重症度評価（日本先天代謝異常学会）を用いて中等症以上を対象とする。
 

 
 
※診断基準及び重症度分類の適応における留意事項
１．病名診断に用いる臨床症状、検査所見等に関して、診断基準上に特段の規定がない場合には、いずれの時期のものを用いても差し支えない（ただし、当該疾病の経過を示す臨床症状等であって、確認可能なものに限る。）。
２．治療開始後における重症度分類については、適切な医学的管理の下で治療が行われている状態であって、直近６か月間で最も悪い状態を医師が判断することとする。
３．なお、症状の程度が上記の重症度分類等で一定以上に該当しない者であるが、高額な医療を継続することが必要なものについては、医療費助成の対象とする。