メチルグルタコン酸尿症（指定難病３２４）

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○概要
 
１．概要
尿中にメチルグルタコン酸の排泄を来す疾患を総じてメチルグルタコン酸尿症と呼称されており、異質性が高く、現在５つの疾患群に大別されている。
メチルグルタコン酸尿症I型は、メチルグルタコニルCoAヒドラターゼ欠損症を指す。メチルグルタコニルCoAヒドラターゼはロイシン代謝の５段階目に位置し、I型は常染色体劣性遺伝性の有機酸代謝異常症である。II型はBarth症候群、III型はCosteff症候群にあたる（それぞれX連鎖性劣性遺伝、常染色体劣性遺伝）。尿中にメチルグルタコン酸の排泄を認めながら、I、II、III型にあたらないものがIV型とされ、種々のミトコンドリア呼吸鎖異常症がIV型として報告されている。最近、拡張型心筋症と小脳失調を伴う疾患群（DCMA症候群）がV型と呼称されるようになった（IV型、V型はミトコンドリア病として扱う。）。
 
２．原因
I型はAUH遺伝子の変異に原因する。
II型はTAZ遺伝子、III型はOPA3遺伝子の変異に原因する。この２つはミトコンドリアタンパクをコードする遺伝子であり、ミトコンドリア機能異常で尿中にメチルグルタコン酸が排泄される機序は不明である。
 
３．症状
①I型
・小児期に非特異的神経症状で発症する。発語の遅れ程度のものから急性脳症、重度の精神運動発達遅滞に至る例まで報告されており、小児期における病像は一定しない。
・近年、成人で緩徐に進行する白質脳症を呈するI型症例が報告された。認知症、小脳失調、視神経萎縮などを症状としている。
②II型
・心筋症：多くの症例で心不全症状が乳幼児期までに顕在化し、心内膜線維弾性変化や緻密化障害を認める。乳幼児期死亡の主因の１つである。心悸亢進程度の症状しかみられない軽症例もある。
・周期性好中球減少：軽度から重度までみられ、新生児期には致死性の細菌感染が生じることもある。
・骨格筋ミオパチー：近位筋を中心とした軽度から中程度の筋力低下
・低身長：-３SD～-２SD
③  III型
・両側視神経萎縮：乳児期から認められる。眼振や斜視を伴うことがある。
・舞踏病様運動、痙縮、失調：小児期後期から認められる。車いすの使用を要するようになる例もある。
・一部に軽度の認知障害が認められる。
なお、成人期以降についても、上記のような各症状に対する対症療法が必要となる。
 
４．治療法
①I型
・症例が少ないこと、小児期の病像が軽症から重症と一定していないことから、治療の必要性に関し現時点では定見はない。
・ロイシン制限食、カルニチン補充
②II型
・治療法として特異的なものはなく、症状ごとの対症療法となる。
・心不全：利尿剤、ACE阻害剤、β 遮断薬など。海外では心移植の報告もある。
・好中球減少：著明な低下にはG-CSFが使用されている。
③III型
・治療法として特異的なものはなく、症状ごとの対症療法となる。
 
５．予後
I型の生命予後はよく、成人症例も確認されている。
II型は乳児期に心不全、敗血症で死亡する例もある。
III型においては神経症状・眼科的症状は進行するものの、生命予後は悪くない。
 
○要件の判定に必要な事項
１．  患者数
100人未満
２．  発病の機構
不明（I型のAUH遺伝子変異、II型のTAZ遺伝子変異、III型のOPA3遺伝子変異が原因であるが、同じ遺伝子変異でも未発症例や重症例があることなど、発病の機構、病態が未解明である部分が多い。）
３．  効果的な治療方法
未確立（対症療法のみで、根本治療法が確立していない。）
４．  長期の療養
必要（重大な障害を残すことも多く、生涯にわたり治療を必要とする。）
５．  診断基準
あり（研究班が作成し、学会が承認した診断基準）
６．  重症度分類
日本先天代謝異常学会による先天性代謝異常症の重症度評価を用いて中等症以上を対象とする。
 
○情報提供元
日本小児科学会、日本先天代謝異常学会
当該疾病担当者東北大学大学院医学系研究科小児病態学分野准教授坂本修
 
厚生労働省難治性疾患政策事業「新しい先天代謝異常症スクリーニング時代に適応した治療ガイドラインの作成および生涯にわたる診療体制の確立に向けた調査研究」
研究代表者熊本大学大学院教授遠藤文夫
 
日本医療研究開発機構難治性疾患実用化研究事業「新生児タンデムマススクリーニング対象疾患の診療ガイドライン改定、診療の質を高めるための研究」
研究代表者岐阜大学大学院教授深尾敏幸
 
＜診断基準＞
I型、II型、III型ともDefiniteを対象とする。
 
I型
Ａ．症状
１．小児期：発語の遅れ、急性脳症、運動発達遅滞
２．成人期：認知症、小脳失調、視神経萎縮
 
Ｂ．検査所見
１．代謝性アシドーシス、低カルニチン血症、低血糖
２．頭部MRI：基底核病変、白質脳症
３．アシルカルニチン分析：C5-OHの上昇
４．尿有機酸分析：メチルグルタコン酸、メチルグルタル酸、ヒドロキシイソ吉草酸の著明な排泄増加
 
Ｃ．鑑別診断
以下の疾患を鑑別する。
メチルグルタコン酸尿症II型、メチルグルタコン酸尿症III型、3-メチルクロトニルCoAカルボキシラーゼ欠損症、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタル酸血症
 
Ｄ．遺伝学的検査
１．酵素活性測定：線維芽細胞、リンパ球などを用いてメチルグルタコニルCoAヒドラターゼ酵素活性の低下を認める。
２．遺伝子検査：AUH遺伝子の両アレルに機能喪失型変異を認める。
 
＜診断のカテゴリー＞
Definite：Ａの１、２のいずれかを認め、Ｃの鑑別すべき疾患を除外でき、Ｂの４もしくはＤの１もしくはＤの２を認めたもの
Probable：Ａの１、２のいずれかを認め、Ｃの鑑別すべき疾患を除外でき、Ｂの３を認めたもの
 
II型
Ａ．症状
１．心筋症、緻密化障害
２．周期性好中球減少
３．骨格筋ミオパチー
４．低身長：-３SD～-２SD
 
Ｂ．検査所見
１．心エコー：拡張型心筋症、心室緻密化障害
２．周期性好中球減少、骨髄検査での骨髄球の段階で成熟停止
３．骨格筋生検（I線維に脂肪滴の沈着）
４．尿有機酸分析：メチルグルタコン酸、メチルグルタル酸の軽度～中等度の排泄増加
 
Ｃ．鑑別診断
以下の疾患を鑑別する。
メチルグルタコン酸尿症I型、メチルグルタコン酸尿症III型、特発性心筋症、慢性好中球減少症
 
Ｄ．遺伝学的検査
１．カルジオリピン分析：ろ紙血、血小板、線維芽細胞を用いてL4-カルジオリピンの低下を検出
２．遺伝子検査：TAZ遺伝子に機能喪失型変異を認める。
 
＜診断のカテゴリー＞
Definite：Ａの１、２、３、Ｂの４のうち３つ以上を満たし、Ｃの鑑別すべき疾患を除外でき、Ｄのいずれかを認めたもの
Probable：Ａの１、２、３、Ｂの４のうち３つ以上を満たし、Ｃの鑑別すべき疾患を除外したもの
 
III型
Ａ．症状
１．乳児期からの両側視神経萎縮
２．舞踏病様運動、痙縮、失調
 
Ｂ．検査所見
１．眼底検査：視神経萎縮
２．視覚誘発電位（VEP）：潜時の延長
３．網膜電図（ERG）：正常
４．尿有機酸分析：メチルグルタコン酸、メチルグルタル酸の軽度～中等度の排泄増加
 
Ｃ．鑑別診断
以下の疾患を鑑別する。
メチルグルタコン酸尿症I型、メチルグルタコン酸尿症II型、先天性視神経萎縮、レーバー遺伝性視神経症
 
Ｄ．遺伝学的検査
OPC3遺伝子の両アレルに機能喪失型変異を認める。
 
＜診断のカテゴリー＞
Definite：Ａの１、２及びＢの４の全てを満たし、Ｃの鑑別すべき疾患を除外でき、Ｄを認めたもの
Probable：Ａの１、２及びＢの４の全てを満たし、Ｃの鑑別すべき疾患を除外したもの
 
 
＜重症度分類＞
先天性代謝異常症の重症度評価（日本先天代謝異常学会）を用いて中等症以上を対象とする。
 

 
 
※診断基準及び重症度分類の適応における留意事項
１．病名診断に用いる臨床症状、検査所見等に関して、診断基準上に特段の規定がない場合には、いずれの時期のものを用いても差し支えない（ただし、当該疾病の経過を示す臨床症状等であって、確認可能なものに限る。）。
２．治療開始後における重症度分類については、適切な医学的管理の下で治療が行われている状態であって、直近６か月間で最も悪い状態を医師が判断することとする。
３．なお、症状の程度が上記の重症度分類等で一定以上に該当しない者であるが、高額な医療を継続することが必要なものについては、医療費助成の対象とする。