カルニチン回路異常症（指定難病３１６）

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○概要
 
１．概要
カルニチンサイクルを構成する酵素である、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（CPT1）、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ２（CPT2）、カルニチン/アシルカルニチントランスロカーゼ（CACT）及びカルニチンをミトコンドリア内に輸送するカルニチントランスポーター（OCTN2）の先天的な欠損により、長鎖脂肪酸のミトコンドリア内への転送が障害される。その結果、脂肪酸代謝が十分行われなくなり、エネルギー産生の低下を引き起こす。臨床病型として、新生児期発症型、乳幼児期発症型、遅発型に分類される。
 
２．原因
CPT1欠損症は、CPT1A遺伝子、CPT2欠損症はCPT2遺伝子、CACT欠損症はSLC25A20遺伝子OCTN2異常症はSLC22A5遺伝子の変異によって生じるが、同じ遺伝子変異でも未発症例や重症例があることなど、病態が未解明である部分が多い。
 
３．症状
カルニチン回路異常症の共通した症状として、意識障害・痙攣、嘔吐、横紋筋融解、体重増加不良、代謝性アシドーシス、肝機能障害に加え、各臓器への脂肪蓄積、肝機能不全に伴う脳症・低ケトン性低血糖・高アンモニア血症、筋力低下、心筋症など症状は多岐にわたる。
本症はタンデムマスを用いた新生児マススクリーニングにおいて、症状が出る前（発症前）に発見されることもある。
 
４．治療法
根治的な治療法は確立しておらず、対症的な治療にとどまる。
マススクリーニングで見つかった際には食事間隔の指導、中鎖脂肪酸トリグリセリドの使用、L-カルニチンの投与などによる急性発作予防が主である。
急性期の治療：ブドウ糖を中心とした輸液、L-カルニチンの投与（OCTN2欠損症では必須であり大量投与を行い、その他は低カルニチン血症の場合に考慮）、高アンモニア血症の治療（アルギニン、フェニル酪酸ナトリウム、安息香酸ナトリウムなど）、各種ビタミン剤、ベザフィブラート（CPT2欠損症などで報告例あり）などの投与を行う。
慢性期の治療：L-カルニチン内服（OCTN2欠損症では必須であり大量投与を行う）、許容空腹時間の厳守、血糖モニタリング、栄養管理（高炭水化物、低脂肪食）、中鎖脂肪酸の摂取、シックデイの際の早期医療介入、運動制限など永続的な管理が必要である。
成人期の治療：成人期も基本的な病態の変化はなく、L-カルニチンの内服（OCTN2欠損症では必須であり大量投与を行う）、定期的な通院、運動制限、シックデイの際の早期医療介入、妊娠時期の血糖や肝機能のコントロールなどを行う必要がある。
 
５．予後
本疾患の自然歴は明らかでない部分が多く、定見は得られていない。最重症例の予後は不良である。乳幼児期発症例についても迅速に適切な治療が行われない場合は生命予後・神経学的予後ともに不良である。学童期以降になると急性代謝不全によって死亡することは少なくなると推測されるが、筋症状などのコントロールは容易ではない。
 
○要件の判定に必要な事項
１．  患者数（令和元年度医療受給者証保持者数）
100人未満
２．  発病の機構
不明（CPT1A遺伝子、CPT2遺伝子、SLC25A20遺伝子、SLC22A5遺伝子が発症に関与するが、病態は未解明である。）
３．  効果的な治療方法
未確立（対処療法のみで根治療法は確立していない。）
４．  長期の療養
必要（臨床的に安定していても酵素異常は継続しており、疾病が潜在しているので生涯にわたり経過観察、検査、食事療法を必要とする。また、重大な障害を残すこともある。）
５．  診断基準
あり（研究班が作成し、学会が承認した診断基準）
６．  重症度分類
日本先天代謝異常学会による先天性代謝異常症の重症度評価を用いて中等症以上を対象とする。
 
 
○情報提供元
・　厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）「新生児スクリーニング対象疾患等の先天代謝異常症における生涯にわたる診療体制の整備に関する研究」班
研究代表者 熊本大学大学院 教授 中村公俊

・新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン2019

 
 
 
＜診断基準＞
Definite、Probableを対象とする。
 
Ａ．臨床症状 
１．意識障害、けいれん
新生児期発症型、乳幼児期発症型でみられる。急激な発症形態から急性脳症、ライ様症候群と診断される場合も多い。
２．骨格筋症状
主に遅発型でみられる。横紋筋融解症やミオパチー、筋痛、易疲労性を呈する。感染や飢餓、運動、飲酒などを契機に発症することが多く、症状が反復することも特徴である。また一部には妊娠中に易疲労性などがみられる症例もある。
３．心筋症状
新生児期発症型で、心不全、致死的な不整脈などがみられることがある。また、一部は成人期にも発症が報告されており、肥大型、拡張型のいずれの病像も呈しうる。
４．呼吸器症状
新生児期発症型を中心として多呼吸、無呼吸、努力呼吸などの多彩な表現型を呈する。
５．消化器症状
特に乳幼児期発症型において、嘔吐を主訴に発症することがある。
６．肝腫大
新生児期発症型、乳幼児期発症型で多くみられる。病勢の増悪時には著しい腫大を認めることもあるが、間欠期には明らかでないことも多い。
７．その他
新生児期発症型の一部の症例では先天奇形（小頭症、耳介変形などの外表奇形、多嚢胞腎、肝石灰化、多小脳回）などを呈する場合もある。
 
Ｂ．検査所見
１．一般血液・生化学的検査所見
低～非ケトン性低血糖、肝逸脱酵素上昇、高CK血症、高アンモニア血症
ただし、低ケトンとはケトン体値が正常や軽度上昇という意味ではなく、低血糖、全身状態の程度から予想される範囲を下回ると考えるべきである。強い低血糖の際に尿ケトン体定性で±～１+程度、血中ケトン体が1,000µmol/L程度であれば、低ケトン性低血糖と考える。血中ケトン体分画と同時に血中遊離脂肪酸を測定し、遊離脂肪酸／総ケトン体モル比＞2.5、遊離脂肪酸/3ヒドロキシ酪酸モル比＞3.0であれば脂肪酸β 酸化異常が疑われる。
２．カルニチン分画（血清）
CPT1欠損症：遊離カルニチンが高値（70µmol/L以上）
CPT2欠損症・CACT欠損症：アシルカルニチンが高値（20µmol/L以上）
OCTN2異常症：遊離カルニチンが低値（20µmol/L以下）
３．アシルカルニチン分析（ろ紙、血清）
CPT1欠損症以外のカルニチンサイクル異常症を疑った場合、 ろ紙血アシルカルニチン分析ではなく、血清アシルカルニチン分析を優先して行う。CPT1欠損症では、ろ紙血でのアシルカルニチン分析を優先する。

CPT1欠損症：ろ紙血アシルカルニチン分析で、遊離カルニチン（C0）の上昇と長鎖アシルカルニチン（C16,
C18）の低下。
CPT2欠損症・CACT欠損症：血清アシルカルニチン分析で長鎖アシルカルニチン（C16, C18, C18:1）の上昇と（C16+C18:1）/C2比の高値、C14/C3比の高値。
OCTN2異常症：血清アシルカルニチン分析で遊離カルニチン（C0）の低値。
４．末梢血リンパ球や培養皮膚線維芽細胞などを用いた酵素活性測定や機能解析
酵素活性の低下やウェスタンブロット法での蛋白量の低下を認める。また、培養リンパ球や培養皮膚線維芽細胞を用いたin vitro probe assayでは、培養上清のアシルカルニチンを分析することによって、細胞の脂肪酸代謝能を評価する。in vitro probe assayでは疾患特異的なアシルカルニチンプロファイルを確認でき、診断意義は酵素活性に準じる。
　５．尿中遊離カルニチン分画排泄率
OCTN2異常症と二次性カルニチン欠乏症との鑑別には尿中遊離カルニチン排泄率が有用であり、同時期に採取した血清及び尿を用いる。本疾患では、尿中遊離カルニチン排泄率が２−10％をこえる。保因者の一部は罹患者とオーバーラップすることもある。この検査はカルニチン内服下やFanconi症候群に代表される尿細管障害を有する病態では評価ができないので注意が必要である。

尿中遊離カルニチン排泄率：
尿中遊離カルニチン☓血清クレアチニン/血清遊離カルニチン☓尿中クレアチニン
 
Ｃ．鑑別診断
神経筋疾患：筋ジストロフィー、皮膚筋炎、ミトコンドリア病など
中枢神経疾患：急性脳炎／脳症（インフルエンザ脳症含む）など
肝疾患：急性肝炎など
内分泌疾患：高インスリン血症
 
Ｄ．遺伝学的検査
CPT1欠損症：CPT1A遺伝子（11q13.3に局在）の変異を認める。
CPT2欠損症：CPT2遺伝子（1p32.3に局在）の変異を認める。
CACT欠損症：SLC25A20遺伝子（3p21.31に局在）の変異を認める。
OCTN2異常症：SLC22A5遺伝子（5q31.1に局在）の変異を認める。
 
＜診断のカテゴリー＞
Definite：
（１）  発症前型以外ではＡのうち１つ以上＋Ｂの４又はＤのうち１つ以上 

（２）  新生児マススクリーニング等による発症前型においては、Ｂの４又はＤのうち１つ以上 

なお、OCTN2異常症ではBの４の代わりに、Bの５で明らかな異常所見を認めた場合にも診断確定してよい。

Probable：
（１）  発症前型以外ではＡのうち１つ以上＋Ｂの２又は３のうち１つ以上
（２）  新生児マススクリーニング等による発症前型においては、Ｂの２又は３のうち１つ以上

Possible：
（１）発症前型以外ではＡのうち１つ以上＋Ｂの１のみ認めるもの
（２）新生児マススクリーニング等による発症前型においては、Ｂの１のみ認めるもの
 
＜重症度分類＞
先天性代謝異常症の重症度評価（日本先天代謝異常学会）を用いて中等症以上を対象とする。

点数

総合評価

注意

 
 
※診断基準及び重症度分類の適応における留意事項
１．病名診断に用いる臨床症状、検査所見等に関して、診断基準上に特段の規定がない場合には、いずれの時期のものを用いても差し支えない（ただし、当該疾病の経過を示す臨床症状等であって、確認可能なものに限る。）。
２．治療開始後における重症度分類については、適切な医学的管理の下で治療が行われている状態であって、直近６か月間で最も悪い状態を医師が判断することとする。
３．なお、症状の程度が上記の重症度分類等で一定以上に該当しない者であるが、高額な医療を継続することが必要なものについては、医療費助成の対象とする。