先天性副腎皮質酵素欠損症（指定難病８１）

（概要、臨床調査個人票の一覧は、こちらにあります。）

○　概要
 
１．概要
副腎皮質では、ミネラルコルチコイド、グルココルチコイド、副腎性アンドロゲンが産生されている。副腎皮質酵素欠損症は、このステロイドホルモンを作る過程に関与する酵素が先天的に欠損することで起こる病気である。ステロイドホルモンが作られる過程には五つのチトクローム酵素（P450）と3β -ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの六つの酵素が関与している。したがって、副腎皮質酵素欠損症として六つの病気があることになる。このうち、特にコルチゾールができないことにより、下垂体からACTH（副腎皮質刺激ホルモン）が過剰に分泌される結果副腎が過形成を来すものを先天性副腎過形成症と呼ぶ。これには、リポイド過形成症、21水酸化酵素欠損症、11β -水酸化酵素欠損症、17α -水酸化酵素欠損症、3 β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（3β -HSD）欠損症の五つの病気がある。その他、鉱質コルチコイドができないもので、過剰なACTH分泌過剰を来さないものとして18-ヒドロキシラーゼ欠損症がある。遅発型を示すものは21水酸化酵素欠損症、11β -水酸化酵素欠損症でみられている。更に最近では、21水酸化酵素、17α 水酸化酵素活性がともに低下し、骨奇形を伴う酵素欠損症が報告された（P450 オキシドレダクターゼ欠損症）。
 
２．原因
副腎皮質酵素欠損症は、責任酵素の異常によるとされている。ただし、リポイド副腎過形成は、ミトコンドリアのコレステロール輸送蛋白のStARの異常又はステロイド合成酵素のコレステロール側鎖切断酵素の異常によって起こる。
 
３．症状
先天性副腎過形成症では、病型を問わずコルチゾールの低下を来すことから、未治療例では、易疲労感等の副腎不全症状を呈する場合もあるが、無症状例も存在する。21水酸化酵素欠損症、リポイド副腎過形成などの鉱質コルチコイドが不足する疾患では、塩喪失に伴う低血圧、ショックなどの症状がみられる。またACTH過剰による症状として皮膚に色素沈着もみられる。また、リポイド副腎過形成、17α -水酸化酵素活性低下症では、性ホルモンが不足することから、男女とも性腺機能不全症を認める。すなわち、男子では外陰部の女性化等の男性仮性半陰陽が、女子では無月経、乳房発育不良等の二次性徴の欠落症状を認める。一方、21-水酸化酵素欠損症、11β -水酸化酵素欠損症、3β HSD欠損症の女児では、アンドロゲン過剰のために男性化徴候を認める。その他、11β -水酸化酵素欠損症、17α -水酸化酵素欠損症では高血圧を呈する。P450オキシドレダクターゼ欠損症では女児では出生時、外性器の異常が認められる。またこの病気では、頭蓋骨癒合症、橈骨上腕骨癒合症、大腿骨の彎曲、関節拘縮を伴うことがある。
 
４．治療法
副腎皮質ステロイドの補充を行う。急性副腎不全の症状がある場合には、副腎皮質ステロイドの静脈内投与や電解質異常の正常化を図る。
 
５．予後
不足している副腎皮質ステロイドを服用していれば生命予後は良好である。
しかし、薬をきちんと決められた量で飲まないと、成長障害、二次性発達不全、生理不順などがみられる。
 
○　要件の判定に必要な事項
１．患者数（令和元年度医療受給者証保持者数）
804人
２．発病の機構
不明（遺伝子の異常などが示唆される。）
３．効果的な治療方法
未確立（根本的治療法なし。）
４．長期の療養
必要（生涯にわたりグルココルチコイドとミネラルコルチコイドの補充が必要となる。）
５．診断基準
あり（研究班による）
６．重症度分類
    研究班提案のものを使用し、「血中コルチゾールの低下を認める」、「負荷試験への反応性低下」、「何らかの副腎不全症状がある」、又は「ステロイドを定期的に補充している者」を対象とする。
 
 
○　情報提供元
「副腎ホルモン産生異常に関する調査研究班」
研究代表者　慶應義塾大学医学部小児科学教室　教授　長谷川奉延
 
 
 
＜診断基準＞
１．先天性リポイド過形成症 
DefiniteとProbableを対象とする。 
 
I. 臨床症状　１から４のうち２つ以上を満たす。 
１．副腎不全症状 
哺乳力低下、体重増加不良、嘔吐、脱水、意識障害、ショックなど。 
２．皮膚色素沈着 
全身のびまん性の色素沈着。 
口腔粘膜、口唇、乳輪、臍、外陰部に強い色素沈着。 
３．非典型的な外性器（注１） 
46, XY症例で男性外性器形成障害（大部分で女性型外性器、少数で性別不定性器や尿道下裂）。 
 
４．高ゴナドトロピン性性腺機能不全 
　 思春期発来及び進行不全、早発卵巣不全 
 
II. 検査所見　１から６のうち３つ以上を満たす。 
１．全ての副腎皮質ホルモンの低下 
(1) 血中コルチゾール低値 
(2) 血中アルドステロン低値 
(3) 血中副腎アンドロゲン低値 
(4)　尿中ステロイドプロフィルにおいて、ステロイド代謝物の全般的低下、特に新生児期の胎生皮質ステロイド代謝物低値（注2） 
２．血漿ACTH高値
３．血漿レニン高値
４．低Na血症、高K血症、低血糖症
５．血中LH、FSH高値
６．染色体検査の実施
III. 画像検査（腹部CT）
　　Fat densityを伴う副腎皮質の腫大（注3）

IV. 遺伝子診断
　　STAR遺伝子又は、CYP11A1遺伝子の異常（注4）


V. 除外項目　以下の全ての疾患を除外する。
・先天性副腎低形成症
・ACTH不応症
・21-水酸化酵素欠損症
・3β 水酸化ステロイド脱水素酵素欠損症

(注１) 性染色体の構成にかかわらず、大部分で外性器は女性型であるが、一部外性器の軽度の男性化を示す46, XY女性例(STAR異常、CYP11A1異常)、外性器が完全な男性型を示す46, XY男子例（STAR異常症）が存在する。
(注２)国内ではガスクロマトグラフ質量分－選択的イオンモニタリング法による尿ステロイドプロフィルが可能であり、診断に有用である。（ただし、本検査のみで先天性リポイド過形成症と先天性副腎低形成症との鑑別は不可）。
（注３）先天性リポイド過形成症（とくにCYP11A1異常）でも副腎の腫大を認めない場合があり、その場合先天性副腎低形成との鑑別は難しい。
（注4）　１歳以降に副腎不全症状や皮膚色素沈着が顕性化する非古典型の多くでは、ミネラルコルチコイド産生能や性ホルモン産生能は保持される。このため、ACTH不応症との鑑別には遺伝子解析が必須である。

＜診断のカテゴリー＞

Definite１：I＋II＋III+Vを満たすもの
Definite２：I＋II＋IV+Vを満たすもの
Probable：I+II+Vを満たすもの
Possible：I+V、又はII+Vを満たすもの

２．3β －水酸化ステロイド脱水素酵素（3β -HSD）欠損症
DefiniteとProbableを対象とする。

I. 臨床症状　１から３のうち全てを満たす。
１．副腎不全症状
哺乳力低下、体重増加不良、嘔吐、脱水、意識障害、ショックなど。
２．皮膚色素沈着
全身のびまん性の色素沈着。
口腔粘膜、口唇、乳輪、臍、外陰部に強い色素沈着。
３．外性器所見
46, XY症例では尿道下裂、停留精巣などの不完全な男性化。
46, XX症例では正常女性型から軽度の陰核肥大、陰唇癒合（軽度の男性化）。

II. 検査所見　１から５の3つ以上を満たす。
１．血漿ACTH高値
２．PRAの高値
３．プレグネノロン（Pregnenolone）／プロゲステロン（Progesterone）、17-OH プレグネノロン/17-OH プロゲステロン、DHEA/Δ 4-アンドロステンジオン（androstenedione）比の上昇　（注１）
４．低ナトリウム血症、高カリウム血症
５．染色体検査の実施


III. 遺伝子診断
タイプII 3β HSD遺伝子（HSD3B2）の異常

IV. 除外項目 以下の全ての疾患を除外する。
・21-水酸化酵素欠損症
・11β -水酸化酵素欠損症
・17α -水酸化酵素欠損症
・POR欠損症

(注１) 内分泌学的にΔ 5-/Δ 4-ステロイド比の上昇がマーカーになるが17-OHP、Δ 4-アンドロステンジオンの上昇を認める場合もある。いくつかの検査項目は保険収載されていないが、一部の民間検査機関で測定可能である。ただし、生後６か月までは、免疫化学的測定-直接法による血中ステロイドホルモン測定は診断に必ずしも有用ではない（測定に胎生皮質ステロイドの影響を受けるからである。）。
(注２)　臨床診断で確定できないが遺伝子検査であれば診断できる症例が存在する。


＜診断のカテゴリー＞

Definite：I＋III+IVを満たすもの
Probable：I+II+IVを満たすもの



３．21-水酸化酵素欠損症
DefiniteとProbableを対象とする。

I. 臨床症状　１から４のうち２つ以上を満たす。（注1）
１．副腎不全症状
哺乳力低下、体重増加不良、嘔気・嘔吐、脱水、意識障害、ショックなど。
２．男性化徴候
女児における陰核肥大、陰唇癒合、共通泌尿生殖洞。女性における多毛。
男子における伸展陰茎長の増大。男性における無精子症。
３．皮膚色素沈着
全身のびまん性の色素沈着。
口腔粘膜、口唇、乳輪、臍、外陰部に強い色素沈着。
４．低身長
男女とも副腎アンドロゲンの過剰は早期身長発育を促すが、早期骨端線閉鎖により最終的には低身長を来す。

II. 検査所見
１．血清17-OHPの高値

参考検査所見
１．尿中PT高値（注２）
２．尿中プレグナントリオロン（Pregnanetriolone：Ptl） 高値。
尿中11-ヒドロキシアンドロステロン（hydroxyandorosterone：11-OHAn）／プレグナンジオール（Pregnanediol：PD）高値（注３）。
３．血漿ACTH高値
４．PRA高値
５．低ナトリウム血症、高カリウム血症
６．染色体検査の実施
III. 遺伝子診断
遺伝子診断によりＰ450c21 遺伝子（CYP21A2）の異常を認める。（注４）
IV. 除外項目　以下の全ての疾患を除外する。
・3β 水酸化ステロイド脱水素酵素欠損症
・P450オキシドレダクターゼ（POR）欠損症
・11β -水酸化酵素欠損症


(注１)　1-4のすべての症状を呈するとは限らない。
(注２) 新生児期においては特異性が低い。
(注３) 国内では尿Ptlはガスクロマトグラフ質量分析－選択的イオンモニタリング法による尿ステロイドプロフィルで測定可能であり、診断に有用である。一方、ガスクロマトグラフ法では偽高値となる。
(注４) 臨床診断で確定できないが遺伝子検査であれば診断を確実にできる症例が存在する。

＜診断のカテゴリー＞
Definite：Ｉ+III+IVを満たすもの
Probable：I+ II(II-1を認めればよい)+IVを満たすもの


 
４．11β -水酸化酵素欠損症
DefiniteとProbableを対象とする。

I.　臨床症状　１から４のうち２つ以上を満たす。
主症状
１．高血圧
DOC過剰産生による若年高血圧（注１）
２．男性化（46, XX女性）
生下時陰核肥大、陰唇陰嚢融合など外性器男性化。
出生後も男性型体型、乳房発育不良、多毛などの男性化症状の進行。
３．性早熟（46, XY男性）
男児において性器肥大、陰毛出現などの性早熟。
４．低身長（男女とも）。
男女とも副腎アンドロゲンの過剰は早期身長発育を促すが、早期骨端線閉鎖により最終的には低身長を来す。

II. 検査所見　１から６の５つ以上を満たす。
１．血漿ACTH高値
２．PRA低値
３．血清DOC、11-デオキシコルチゾール（deoxycortisol）の基礎値、ACTH負荷後の高値（注２）。
４．血清テストステロン高値、DHES（DHEA-S）高値
５．尿ステロイドプロフィルにおけるDOC・11-デオキシコルチゾール代謝物高値（注３）。
６．染色体検査の実施



III. 遺伝子診断
P45011β 遺伝子（CYP11B1 ）の異常（注４）

IV. 除外項目
・21-水酸化酵素欠損症
・17α -水酸化酵素欠損症

(注１) まれに高血圧が認められない症例が存在する。
(注２) 生後６か月までは、免疫化学的測定-直接法による血中ステロイドホルモン測定は診断に必ずしも有用ではない。測定に胎生皮質ステロイドの影響を受けるからである。
(注３) 国内ではガスクロマトグラフ質量分析−選択的イオンモニタリング法による尿ステロイドプロフィルが可能であり、診断に有用である。
（注４）　　臨床診断で確定できないが遺伝子検査であれば診断できる症例が存在する。

＜診断のカテゴリー＞
Definite：I＋III+IVを満たすもの
Probable：I+II+IVを満たすもの



５．17α －水酸化酵素欠損症
DefiniteとProbableを対象とする。

I.臨床症状　　主症状のなかの１つ以上を満たす。
主症状
１．高血圧
DOCやコルチコステロン（corticosterone）の過剰産生による若年性高血圧（注１）
２．性腺機能低下症（注２）
外陰部は女性型。原発性無月経、乳房発育不全などの二次性徴の欠落。
男女とも性毛（腋毛、恥毛）の欠如。
副症状
ミネラルコルチコイド過剰による低K血症に伴い、筋力低下を認めることがある。

II. 検査所見　１から６の５つ以上を満たす。
１．PRA低値、血漿ACTH高値ではない
２．血清DOC、コルチコステロン（B）の基礎値、ACTH負荷後のこれらの高値
３．血清テストステロン、エストロゲンの低値
４．尿中17-OHCS、17KSの低値
５．尿ステロイドプロフィルにおけるプロゲステロン、DOC、コルチコステロン代謝物の高値（注３）
６．染色体検査の実施



III. 遺伝子診断
P450c17遺伝子（CYP17）の異常（注４）

IV. 除外項目　以下の全ての疾患を除外する。
・21-水酸化酵素欠損症
・11β -水酸化酵素欠損症
・POR欠損症

(注１) まれに高血圧の認められない症例が存在する。
(注２) 軽症46, XY症例で外性器の男性化を認める症例もある。軽症46, XX症例では月経を認める症例もある。
(注３) 国内ではガスクロマトグラフ質量分析−選択的イオンモニタリング法による尿ステロイドプロフィルが可能であり、診断に有用である。
(注4)　臨床診断で確定できないが遺伝子検査であれば診断できる症例が存在する。

＜診断のカテゴリー＞
Definite：I＋III＋IVを満たすもの
Probable：I+II+IVを満たすもの

 
６． P450オキシドレダクターゼ（POR）欠損症
DefiniteとProbableを対象とする。

I.臨床症状　主症状の１から２、又は副症状の１から３のうち３つ以上を満たす。
主症状
１．外性器異常
女児における陰核肥大、陰唇の癒合などの外陰部の男性化。
男児における小陰茎、尿道下裂、停留精巣などの不完全な男性化。
２．骨症状（注１）
頭蓋骨癒合症、顔面低形成、大腿骨の彎曲。関節拘縮、くも状指。
副症状
１．二次性徴の欠如、原発性無月経
２．母体の妊娠中期からの男性化と児出生後の改善
３．副腎不全

II. 検査所見　１から５の３つ以上を満たす。
１．　血清17-OHPの高値（注２）
２．　ACTH負荷試験：CYP21とCYP17酵素活性の複合欠損の生化学診断（注３）
ACTH負荷試験後のプロゲステロン、17-OH プレグネノロン、17-OH プロゲステロン、デオキシコルチコステロン（deoxycorticosterone）、コルチコステロンの上昇 。
デヒドロエピアンドロステロン（dehydroepiandrosterone：DHEA）、アンドロステンジオン（androstenedione：Δ 4A）　の上昇は認めない。
３．尿中ステロイドプロフィルによるCYP21とCYP17酵素活性の複合欠損の生化学診断（注４）。新生児期～乳児期早期：尿中プレグナントリオロン（Pregnanetriolone：Ptl） 高値、及び11-ヒドロキシアンドロステロン（hydroxyandorosterone：11-OHAn）/プレグナンジオール（PD）低値。乳児期後期以降：プレグネノロン・プロゲステロン・DOC・コルチコステロン・17OHP・21-デオキシコルチゾール（pregnenolone・progesterone・DOC・corticosterone・17OHP・21-deoxycortisol）代謝物高値。
４．特徴的骨レントゲン所見 （橈骨上腕骨癒合症、大腿骨彎曲など）
５．染色体検査の実施



III. 遺伝子診断
POR遺伝子の異常

IV. 除外項目　以下の全ての疾患を除外する。
・21-水酸化酵素欠損症
・17α -水酸化酵素欠損症
・3β 水酸化ステロイド脱水素酵素欠損症
・アロマターゼ欠損症

(注１) まれに骨奇形が軽度、あるいは認めない症例が存在する。
(注２) 新生児期においては正常上限付近のことが多い。
(注３) CYP21とCYP17活性の低下を証明する必要がある。いくつかの検査項目は保険収載されていないが、一部の民間検査機関で測定可能である。ただし、生後６か月までは、免疫化学的測定－直接法による血中ステロイドホルモン測定は胎生皮質ステロイドの影響を受け、生化学診断は必ずしも有用ではない。
(注４) 国内ではガスクロマトグラフ質量分析−選択的イオンモニタリング法による尿ステロイドプロフィルが可能であり、診断に有用である。
(注５)　臨床診断で確定できないが遺伝子検査であれば診断できる症例が存在する。

＜診断のカテゴリー＞
Definite：I＋III＋IVを満たすもの
Probable：I+II+IVを満たすもの
 
 
＜重症度分類＞
以下の４項目のうち、少なくとも１項目以上を満たすものを重症とする。
重症を対象とする。
１）「血中コルチゾールの低下を認める」
血中コルチゾール基礎値４µｇ/dL未満
２）「負荷試験への反応性低下」
迅速ACTH負荷（250µｇ）に対する血中コルチゾールの反応　15µｇ/dL未満
３）「何らかの副腎不全症状がある」
以下に示すいずれかの副腎不全症状がある。
・特徴的な色素沈着
・半年間で５％以上の体重減少
・低血圧
・脱毛
・低血糖症状
・消化器症状（悪心、嘔吐など）
・精神症状（無気力、嗜眠、不安など）
・関節痛
・過去１年間に急性副腎皮質不全症状に伴う入院歴がある
４）「ステロイドを定期的に補充している者」
 
※診断基準及び重症度分類の適応における留意事項
１．病名診断に用いる臨床症状、検査所見等に関して、診断基準上に特段の規定がない場合には、いずれの時期のものを用いても差し支えない（ただし、当該疾病の経過を示す臨床症状等であって、確認可能なものに限る。）。
２．治療開始後における重症度分類については、適切な医学的管理の下で治療が行われている状態であって、直近６か月間で最も悪い状態を医師が判断することとする。
３．なお、症状の程度が上記の重症度分類等で一定以上に該当しない者であるが、高額な医療を継続することが必要なものについては、医療費助成の対象とする。