高チロシン血症１型（指定難病２４１）

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※こちらの内容は以下の難病共通になります。
高チロシン血症１型（指定難病２４１）
高チロシン血症２型（指定難病２４２）
高チロシン血症３型（指定難病２４３）

○　概要
 
１．概要
チロシンはチロシンアミノ基転移酵素によって4-ヒドロキシフェニルピルビン酸、続いて4-ヒドロキシフェニルピルビン酸酸化酵素によってホモゲンチジン酸、ホモゲンチジン酸酸化酵素によってマレイルアセト酢酸、マレイルアセト酢酸イソメラーゼによってフマリルアセト酢酸、フマリルアセト酢酸分解酵素によってフマル酸とアセト酢酸に分解される。高チロシン血症には種々の原因があり、１型、２型、３型の３つの病型に分類されている。これらの疾患は、遺伝的・酵素学的に別の疾患であり、臨床症状出現の機序も異なる。遺伝形式はいずれも常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）である。高チロシン血症１型はフマリルアセト酢酸ヒドラーゼ（FAH）が欠損することで発症する。低血糖、アミノ酸やその他の代謝障害、凝固因子の低下、若年性肝臓癌、肝不全が進行する。近位尿細管においても細胞障害が出現し、アミノ酸尿、糖尿、代謝性アシドーシスなどのファンコーニ（Fanconi）症候群が発症する。
高チロシン血症２型は細胞質チロシンアミノ基転移酵素（TAT）の欠損症、高チロシン血症３型は4-ヒドロキシフェニルピルビン酸酸化酵素（HPD）が欠損している。世界における頻度は１型で10万～12万人に１人と推定されている。わが国における１型の頻度はさらに低いと考えられている。２型もまれな疾患であり、わが国でこれまでに10例ほど報告されている。また、３型もまれな疾患であるが、無症状で経過することもあるため、診断されていない症例が存在すると考えられる。

２．原因
高チロシン血症1型、2型、3型は、それぞれ常染色体潜性遺伝（劣性遺伝）の遺伝形式をとり、15番染色体長腕（15q23-q25）上のFAH、16番染色体長腕（16q22.1-q22.3）上のTAT、12番染色体長腕（12q24-qter）上のHPDがそれぞれ原因遺伝子である。世界における高チロシン血症1型の頻度は、10万～12万人に１人と推定されている。チロシンは、最終的に細胞質でフマル酸、アセト酢酸に分解される。高チロシン血症I型はチロシンの代謝経路の最終酵素であるフマリルアセト酢酸加水分解酵素 (FAH: EC 3.7.1.2)が欠損することで発症する。代謝が阻害されることにより毒性のある中間代謝産物であるフマリルアセト酢酸やその分解産物であるサクシニルアセトンの体内濃度が上昇し、肝障害、腎尿細管障害などを引き起こす。また、サクシニルアセトンがポルフォビリノーゲン合成酵素の活性を阻害し、ポルフィリン症に類似した症状を呈することもある。高チロシン血症1型の80％は肝不全の徴候が生後数週から数ヶ月で生じ、その多くが生後2-8ヶ月で肝不全のため死亡する。ときに、同一家族内発症であっても、臨床症状が多様な時がある。2ヶ月以前で発症した症例の１年死亡率 は60％とされている。また、生存例でも、2歳以降までには肝硬変を呈し、さらに肝細胞癌を合併する場合もある。Weinbergらは、2歳以上での肝細胞癌の合併率は37％であると報告している。高チロシン血症2型は、細胞質チロシンアミノ基転移酵素（TAT, EC: 2.6.1.5）が欠損することで発症し、高チロシン血症3型は、4-ヒドロキシピルビン酸二酸素添加酵素（HPD, EC:2.6.1.5）が欠損することで発症する。


３．症状
高チロシン血症１型：肝実質細胞と近位尿細管細胞の障害を認める。臨床的には、進行する肝障害と腎尿細管障害が特徴である。急性型、亜急性型、慢性型の３つの病型があり、急性型では生後数週から始まる肝腫大、発育不良、下痢、嘔吐、黄疸などが見られる。重症例では肝不全へ進行し、無治療であれば生後２～３か月で死亡する。亜急性型では、生後数か月から１年程度で肝障害を発症する。肝硬変、肝不全に至る。肝臓癌を発生する症例も多く、多発性腫瘍も報告されている。腎臓では尿細管機能障害が出現し、低リン血性くる病、ビタミンD抵抗性くる病などが認められる。また、腹痛発作、ポリニューロパチーなどの急性間欠性ポルフィリン症に類似した症状が出現する。

高チロシン血症２型：肝・腎障害はない。皮膚病変は、チロシン結晶の析出により出現し、過剰角化やびらんが手掌・足底に好発する。また、角膜において同様にチロシン結晶が析出し、びらん・潰瘍が生じる。角膜の変化は、生後数か月から認められることがおおいが、思春期以降になって明らかになることもある。皮膚症状は眼症状よりも遅く出現し、疼痛を伴う角質の増殖とびらんが特徴的であり、手掌・足底に限局する。
血中チロシン値が高い症例では、精神発達遅滞を認めることが多い。早期に血漿チロシン値を200-400μmol/Lにコントロールして管理できれば、正常発達を遂げることも可能である。

高チロシン血症３型：高チロシン血症1型や2型に比べて、症状が軽度であり、無症状の症例もある。失調、けいれん、ディスレキシア、学習障害、行動障害、精神発達遅滞、自閉症、注意欠陥・多動性障害（ADHD）などの精神神経症状が認められる。精神神経症状の病因は、高チロシン血症2型と同じように、体液中のチロシンや4-ヒドロキシフェニルピルビン酸などのチロシン代謝産物の増加が症状の悪化に関係していると考えられているが、はっきりとは理解されていない。


４．治療法
①薬物治療 (高チロシン血症1型)
NTBC（オーファディン®）投与
診断確定後は速やかにNTBCの投与を開始する。常に食事療法と併用する必要がある。

②食事療法（高チロシン血症1型、2型、3型）
血中チロシン値をコントロールするため、低フェニルアラニン･低チロシン食によりタンパク摂取制限を行いながら、フェニルアラニン・チロシン除去粉乳（雪印S-１）を併用し、必要なタンパク、栄養および熱量を確保する。新生児・乳児期は、母乳や一般育児用粉乳とフェニルアラニン・チロシン除去粉乳（雪印S-１）を併用し、必要なタンパク、栄養およびエネルギー量を確保する。

高チロシン血症１型では、早期に治療を開始すると約90％がニチシノンに反応するといわれている。治療の効果判定には肝機能検査と血清αフェトタンパク値の測定が有用である。

５．予後
高チロシン血症１型：血清αフェトタンパクを正常範囲に保つことができれば予後が期待できる。ニチシノンを使用しない例では肝不全に至ることが多く、肝移植が行われる。
高チロシン血症２型と３型：早期に血漿チロシン値を200-400μmol/Lにコントロールして管理できれば、正常発達を遂げることも期待できる。


○　要件の判定に必要な事項
１．患者数（令和元年度医療受給者証保持者数）
100人未満（高チロシン血症１型）
100人未満（高チロシン血症２型）
100人未満（高チロシン血症３型）
２．発病の機構
不明（フマリルアセト酢酸ヒドラーゼ（FAH：EC3.7.1.2）の欠損による。）
３．効果的な治療方法
未確立（ニチシノンを使用し、食事療法を併用するが根治療法ではない。）
４．長期の療養
必要（生涯にわたる薬物と食事療法が必要である。）
５．診断基準
あり（研究班作成の診断基準あり。）
６．重症度分類
先天性代謝異常症の重症度評価を用いて、中等症以上を対象とする。
 
○　情報提供元
「高チロシン血症を示す新生児における最終診断への診断プロトコールと治療指針の作成に関する研究」
研究代表者　熊本大学生命科学研究部小児科学分野　准教授　中村公俊
 
 
＜診断基準＞
Definiteを対象とする。
 
＜高チロシン血症１型＞
①タンデムマス検査
高チロシン血症１型 Tyr＞200μmol/Lもしくは血中SA＞10nmol/L
②血中アミノ酸分析診断に必須である
Tyr＞200μmol/L（3.6mg/dL）であれば可能性があるが、それ以外の原因による高チロシン血症が多く存在する。
③尿有機酸分析
高チロシン血症１型：診断に必須である。サクシニルアセトン上昇を認める。

＜診断のカテゴリー＞
Definite：①～③の全てを満たすものを高チロシン血症１型と確定診断する。

＜高チロシン血症２型＞
①タンデムマス検査
　　高チロシン血症２型 Tyr＞600μmol/L（10mg/dL）
②血中アミノ酸分析　診断に必須である
　　Tyr＞600μmol/L（10mg/dL）であれば可能性がある。
③酵素活性測定又は遺伝子解析
　　国内では困難である。
④臨床症状　特徴的な角膜又は手掌･足底の症状

＜診断のカテゴリー＞
Definite：④臨床症状を呈し、アミノ酸分析で特異的所見を認めるものを確定診断とする。

＜高チロシン血症３型＞
①タンデムマス検査
　　高チロシン血症３型 Tyr＞400μmol/L（７mg/dL）
②血中アミノ酸分析　診断に必須である
　　Tyr＞400μmol/L（７mg/dL）であれば可能性がある。
③酵素活性測定又は遺伝子解析
　　国内では困難である。
④臨床症状　肝障害と腎障害を伴わない精神発達遅延
 
＜診断のカテゴリー＞
Definite：④臨床症状を呈し、アミノ酸分析で特異的所見を認めるものを確定診断とする。

＜重症度分類＞
中等症以上を対象とする。

先天性代謝異常症の重症度評価（日本先天代謝異常学会）

点数

総合評価

注意

 
※診断基準及び重症度分類の適応における留意事項
１．病名診断に用いる臨床症状、検査所見等に関して、診断基準上に特段の規定がない場合には、いずれの時期のものを用いても差し支えない（ただし、当該疾病の経過を示す臨床症状等であって、確認可能なものに限る。）。
２．治療開始後における重症度分類については、適切な医学的管理の下で治療が行われている状態であって、直近６か月間で最も悪い状態を医師が判断することとする。
３．なお、症状の程度が上記の重症度分類等で一定以上に該当しない者であるが、高額な医療を継続することが必要なものについては、医療費助成の対象とする。