複合カルボキシラーゼ欠損症（指定難病２５５）

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○　概要
 
１．概要
ビオチンを補酵素とする４種類のカルボキシラーゼとして、プロピオニルCoAカルボキシラーゼ（PCC）、メチルクロトニルCoAカルボキシラーゼ（MCC）、ピルビン酸カルボキシラーゼ（PC）、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）がある。先天性ビオチン代謝異常ではこれらの活性が同時に低下する複合カルボキシラーゼ欠損症となる。先天性ビオチン代謝異常症はホロカルボキシラーゼ合成酵素欠損症とビオチニダーゼ欠損症の２種類に大別される。臨床像はホロカルボキシラーゼ合成酵素欠損症では一般に新生児期～乳児期早期に嘔吐、筋緊張低下で発症し、やがて難治性湿疹、痙攣を来す。ビオチニダーゼ欠損症では乳児期以降に、筋緊張低下、難治性湿疹様皮膚病変を来す。ともに薬理量のビオチン（10～100mg/日）の経口投与により臨床的、生化学的にも軽快する。
 
２．原因
複合カルボキシラーゼ欠損症はホロカルボキシラーゼ合成酵素（HCS）欠損症とビオチニダーゼ欠損症の ２種類の原因に大別される。
 
３．症状
臨床像はホロカルボキシラーゼ合成酵素欠損症では一般に新生児期～乳児期早期に嘔吐、筋緊張低下で発症し、やがて難治性湿疹、痙攣を来す。ビオチニダーゼ欠損症では乳児期以降に、筋緊張低下、難治性湿疹様皮膚病変を来す。
 
４．治療法
HCS 欠損症、ビオチニダーゼ欠損症とも薬理量のビオチン（10～100mg/日）の経口投与により臨床的、生化学的にも軽快する。本邦のHCS欠損症では重症型が多く、コントロールのため100mgに及ぶ超大量のビオチンを要する場合がある。L-カルニチンカルニチン内服を血中遊離カルニチン濃度50µmol/L以上に保つように実施する。
 
５．予後
治療は生涯継続する必要があり、ビオチン内服を怠ると成人でもアシドーシス発作（急性増悪）を来す可能性がある。
 
 
 
○　要件の判定に必要な事項
１．  患者数
本邦での HCS 欠損症の発症頻度は1/100万である。ビオチニダーゼ欠損症は数例の報告である。
２．  発病の機構
不明
３．  効果的な治療方法
未確立
４．  長期の療養
必要（治療は生涯継続する必要があり）
５．  診断基準
あり（研究班作成の診断基準あり）
６．  重症度分類
先天性代謝異常症の重症度評価を用いて、中等症以上を対象とする。
 
○　情報提供元
日本先天代謝異常学会
＜診断基準＞
Definiteを対象とする。
 
１)タンデムマス検査：3-ヒドロキシイソバレリルカルニチン（C5-OH）の高値
２)尿中有機酸分析：複合カルボキシラーゼ欠損症に特徴的なパターン（3-ヒドロキシプロピオン酸、メチルクエン酸、3-ヒドロキシイソ吉草酸、3-メチルクロトニルグリシンの排出）
３)遺伝子検査：本邦のHCS欠損症において、HCS遺伝子変異には高頻度変異（p.L237P、c.780delG）が存在するため、遺伝子変異解析が診断に有用である。ビオチニダーゼ欠損症ではBTD遺伝子変異の検出も有用である。
４)酵素活性測定：ビオチニダーゼ活性測定を実施
 
＜診断のカテゴリー＞
複合カルボキシラーゼ欠損症は２)及び栄養性ビオチン欠乏症を否定することでDefiniteとされる。
さらにHCS欠損症、ビオチニダーゼ欠損症の確定診断（Definite）には３)又は４)を要す。
 
 
 
＜重症度分類＞
中等症以上を対象とする。

先天性代謝異常症の重症度評価（日本先天代謝異常学会）

点数

総合評価

注意

 
※診断基準及び重症度分類の適応における留意事項
１．病名診断に用いる臨床症状、検査所見等に関して、診断基準上に特段の規定がない場合には、いずれの時期のものを用いても差し支えない（ただし、当該疾病の経過を示す臨床症状等であって、確認可能なものに限る。）。
２．治療開始後における重症度分類については、適切な医学的管理の下で治療が行われている状態であって、直近６か月間で最も悪い状態を医師が判断することとする。
３．なお、症状の程度が上記の重症度分類等で一定以上に該当しない者であるが、高額な医療を継続することが必要なものについては、医療費助成の対象とする。